| 抄録 |
【目的】転写因子Nrf2は，多くのPhase II遺伝子の転写を促進し，酸化ストレスに対する細胞保護作用を示すことから，肝細胞の脂肪蓄積あるいはNASH進展抑制のための治療標的分子と考えられている．我々はこれまで，Nrf2の活性化物質であるカルノシン酸 (CA) が脂肪前駆細胞の分化を抑制したり，ob/obマウスの体重増加や肝の脂肪蓄積を抑制することを示してきたが，今回，その機序をin vitroおよびin vovoで解析した．【方法】1. in vivo実験：5週齢ob/ob マウスにCA 0.05%を含む食餌を5週間投与し，肝細胞内の脂肪蓄積，Nrf2, SREBP-1, PPAR-γの肝細胞核内移行，細胞質PPAR-g, Fatty acid synthetase発現量，MAPK, EGF受容体 (EGFR), AMPK, Acetyl CoA carboxylase (ACC) のリン酸化を検討した． 2. in vitro 実験：パルミチン酸 (Pal) 負荷によるHepG2細胞の脂肪化がCAにより抑制される現象を，EGFR，MAPK, AMPKそれぞれの特異的阻害剤（AG1478, U0126, compound C）が解除するかを検討した．さらに，この現象とPPAR-γ発現との関連を検討した．【成績】1. CA食はob/obマウスの肝細胞脂肪化を60%から10％に抑制したが，Nrf2の核内移行はむしろ抑制された．CA食は，PPAR-γ発現およびその核内移行を抑制し，EGFR, MAPK, ACCのリン酸化を亢進した．2. Pal負荷によるHepG2細胞の中性脂肪蓄積は，CAにより著明に抑制されたが，この現象は，U0126, AG1478により解除された．CAはHepG2のEGFR, MAPKリン酸化を促進した．Palにより，HepG2のPPAR-γの発現及びDNA結合は亢進したが，CAにより抑制された．CAのこの作用はU0126, AG1478により解除された．【結論】CAはEGFR/MAPK活性化およびPPAR-γ不活化を介して肝脂肪化を抑制することから，NAFLDおよびNASHの治療薬の候補と考えられた． |
