| セッション情報 |
パネルディスカッション4(肝臓学会・消化器病学会・消化器外科学会合同)
肝疾患動物モデルとtranslational research
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| タイトル |
肝PD4-3：ホストのスフィンゴ脂質合成系を標的とした抗HBV薬のキメラマウスにおける検討
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| 演者 |
杉山 真也（名古屋市立大大学院・病態医科学DELIMITER国立国際医療研究センター・肝炎・免疫研究センター） |
| 共同演者 |
田中 靖人（名古屋市立大大学院・病態医科学）, 溝上 雅史（国立国際医療研究センター・肝炎・免疫研究センター） |
| 抄録 |
【目的】現在のB型慢性肝炎の治療は核酸アナログが主流だが，耐性ウイルスの出現を避けられず，近い将来，多剤耐性ウイルスの存在が問題になると想定されている．本研究では，耐性の出現しにくい宿主因子を標的とした薬剤の開発を進め，中でも新規のスフィンゴ脂質合成阻害剤の抗HBV作用について検討した．【方法】新規薬剤としてセリンパルミトイルトランスフェラーゼ （SPT） 阻害剤（Nat Chem Biol 2005）を使用した（NA-der）. 薄層クロマトグラフィー（TLC）でスフィンゴ脂質合成阻害能を確認した．野生型のHBV発現コ ンストラクトに薬剤耐性変異を導入し（L180M，M204V，S202GもしくはT184L），in vitroとin vivo（ヒト肝細胞置換キメラマウス）でインターフェロン（IFN），NA-der，核酸アナログ製剤を組み合わせて添加した．各HBV遺伝子型でも実施した．【結果】TLC展開によりNA-derのスフィンゴミエリン合成阻害を確認した．NA-derのウイルス複製の50％抑制濃度（EC50）をin vitroで検討したところ，野生型と各エンテカビル（ETV）耐性ウイルスで共に約3μMであり，耐性変異に依存しなかった．各ETV耐性ウイルスにNA-derとETVを併用すると，ETV単剤で300nMであったEC50が約70nMとなり，抗ウイルス効果は増強した．キメラマウスにおけるNA-derの単独投与では強いウイルス抑制効果を示さなかったが，ETV単独で1 log/mlのウイルス減少を認め，NA-derと併用することで2 logの減少を認めた．PEG-IFN単独では薬剤耐性株の1 log/ml程度の減少を認めたが，PEG-IFNとNA-derの併用群では，PEG-IFN単独に比べて2 log以上の減少を認めた．この相乗効果はHBV遺伝子型に関わらず再現された．【考察】NA-derを既存薬の組合せでHBVの複製を抑制した．この相乗作用は，核酸合成阻害とスフィンゴ脂質合成阻害という作用機序の異なる2剤を使用した結果であると推察された．現在は，HBV複製に関わる脂質分子の同定を進めている． |
| 索引用語 |
HBV, キメラマウス |
