| 抄録 |
【目的】ERasは，ES細胞のみに特異的に発現する新規Rasファミリー遺伝子で，移植されたES細胞が奇形腫を形成する際の原因遺伝子として発見された (Nature, 2003)．ERasは変異のない状態で常に活性化状態にあり，遺伝子変異の無いES細胞の腫瘍形成能，増殖能において重要な役割を果たしている．ERasは成体の正常組織には発現していないが，我々は胃癌細胞での発現を発見し，今回，ERasの胃癌細胞における機能，胃癌悪性度との関連につき検討した．【方法】１．切除胃癌組織（142症例）におけるERasの発現を臨床病理学的に検討した．２．siRNAによるERasのknockdown (K/D)により，ERas下流のシグナル伝達経路，足場非依存性発育能，浸潤能を検討した．３．Array解析でERasにより制御される遺伝子を解析した．４．ERasによるE-cadherin抑制を細胞での強制発現やK/Dにより，また，胃癌組織では免疫染色により検討した．さらにE-cadherinのrepressor遺伝子群の制御につき検討した．５．ERasのon, offによる上皮間葉移行 (EMT)誘導能を形態学的およびFibronectin, Vimentin発現制御により検討した．６．NOD/SCIDマウス，ヌードマウス移植腫瘍モデルにおける腫瘍増殖，転移能を検討した．【成績】１．ERasは胃癌組織検体の37.5%で発現し，肝転移（p＜0.0001），リンパ節転移(P＜0. 05)と有意な相関を認めた．２．ERasはMAPK系を活性化せず，PI3K/Akt経路を活性化し，足場非依存性発育能，浸潤能を増強した．３．ERasは強力にE-cadherinの発現を抑制し，病理組織学的検討でERasとE-cadherin発現の逆相関がみられた．４．ERasはZFHX1A, ZFHX1B, TCF3を介してE-cadherin発現を抑制的に制御した．５．ERasは胃癌細胞にFibronectin, Vimentinの発現を増強しEMTを誘導した．６．ERas高発現胃癌細胞は皮下移植モデルでの胃癌細胞増殖，脾移植モデルにおける肝転移能を増強した．【結論】胃癌におけるERas発現はEMTを介した特に肝転移を増強する傾向が認められ，胃癌悪性度のマーカーになる可能性が示唆された． |
