| 抄録 |
【目的】多くの肝疾患は炎症が慢性的に続いた結果肝線維化を来す．よってマクロファージなどの炎症細胞を制御することは肝線維化の改善につながると期待されるまたマクロファージはTGF一一βなどの星細胞活性化因子も産生することから肝線維化に果たす役割は大きいと考えられる．そこで今回我々は慢性炎症から線維化を来すNASHモデルを用いてマクロファージをターゲットにおいた肝線維化抑制を試みたい【方法】NASHモデルとしてコリン欠乏食を用い肝マクロファージであるKupffer細胞や浸潤マクロファージの役割検尉のため以下のモデルを作成し肝線維化をShius red染色やReal－time PCR法などで評価した．1）clodlronate投与でマクロファージ除去したケース2）ケモカインMCP一1の受容体であるCCR2の欠損マウス3）CCR2阻害剤での．肝線維化の変化．4）in vitroにおいてTNFaやIL－1βによる星細胞の活性化短軸】WTマウスにコリン欠乏食2週間投与すると中等度のNASH像が認められ． mRNA levelではco皿agenなどの各種線維化マーカーが著明に増加した．clodronateの投与後にコリン欠乏食を投与した場合脂肪肝軽減に加え．各種線維化マーカーが有意に低下したまたコリン欠乏食長期投与では典型的なNASH像に加えNASHに特徴的なperisinusoidambrosis（Sirius red染色）を認めた．その状態にclodronate投与した場合脂肪肝の程度に．は変化はなかったが肝線維化は著明に抑制された．CCR2KOマウスのコリン欠乏食を長期投与した場合炎症細胞浸潤が抑制と伴に脂肪肝および線維化が抑制された．またCCR2阻害：剤をコリン欠乏食と初期に2週間併用した場合炎症マーカー改善と伴に．mRINA leve！で肝線維化マーカーが抑制された．またNASH完成後に4週問CCR2阻害剤を投与した場合肝線維化が抑制されたTNFαやIL-1βで肝星細胞を刺激した場合TIMP－1やPAI－1が著明に増加した．【結論】NASHによる肝線維化においてはマクロファージが線維化抑制のターゲットとなりうる |
