| 抄録 |
[目的]非アルコール性脂肪肝炎（NASH）における肝線維化は重症度を決める重要な因子である．今回我々はNASHモデルであるfatty liver shionogi（FLS）-ob/obマウスを用いて現在一般治療薬として用いられているezetimibe（EZT）（高コレステロール血症）,irbesartan（IRB）（アンジオテンシン受容体拮抗薬）,aliskiren（ALK）（rennin阻害剤）のNASH肝線維化に対する治療効果を検討した．[方法]雄性FLS-ob/obマウスに対してEZT5mg/kg，IRB30mg/kg，ALK100mg/kgをそれぞれ12週，12週，16週投与し，肝を採取した．[成績]FLS-ob/obマウスは週齢とともに高脂血症，糖尿病，脂肪肝炎を発症し，2WでF2，48WでF3-4となる．組織学的な肝脂肪化面積は対照群に比べてEZT群，IRB群，ALK群で有意に減少したが，肝コレステロール量はEZT群のみで有意に減少した．Sirius red染色による肝線維化面積は対照群に比べてEZT群70.3％,IRB群30.0％,ALK群52.2％の有意な減少を認め，肝Hyp量でもEZT群47.6％,IRB群34.7％,ALK群22.0％の減少を認めた．肝線維化改善の機序を明らかにするために活性化肝星細胞，酸化ストレス，サイトカインを検討した．αSMA染色による肝星細胞の活性化，酸化ストレスの指標である8OHdG免疫染色，炎症細胞浸潤の指標であるF4/80染色によるクッパー細胞数は対照群に比べていずれもEZT群，IRB群，ALK群とも有意に減少した．また，サイトカインの肝遺伝子発現はEZT群とIRB群ではTGFβ-1，TNF-αがALK群ではTGFβ-1が有意に減少した．脂質代謝酵素の肝遺伝子発現ではEZT群とIRB群でSREBP1cが有意に減少したが，ALK群では変化を認めなかった．[結語]ヒトNASHにきわめて類似したFLS-ob/obマウスを用いてEZT，IRB，ALKの治療効果を検討した結果，いずれも肝脂肪化とともに肝線維化を改善することが示唆された．この機序としては酸化ストレスの軽減，炎症性，線維化サイトカインの抑制を介し，星細胞の活性化を抑制したためと考えられる． |
