| 抄録 |
【背景】核内受容体LXR，FXRは肝内脂質代謝，胆汁酸代謝に密接に関わり，コレステロールからの胆汁酸合成や胆汁中排泄を制御するが，NASH発症における核内受容体の詳細な役割は不明である．一方，教室では高血圧に基づく肝脂肪化促進と炎症発現機序（J.Hepatol 2009, BBRC 2006），高血圧を基盤とするNAFLDモデル作成（Hepatol Res2011）を報告し，NASH発症・進展における脂質代謝異常と核内受容体の機能解明は新たな治療戦略として期待される．【目的】高血圧自然発症ラット（SHR）を用いた脂肪肝惹起モデルにおいて核内受容体の発現変動とそれに伴う脂質および胆汁酸関連酵素発現を検討した．【方法】SHR（8w齢）をコリン欠乏（CD）食にて飼育（5w）したNAFLDモデルにて1）脂質代謝動態（肝組織中脂質，血清脂質），2）肝炎病態（血中逸脱酵素，酸化ストレス），3）脂質・胆汁酸代謝変動（LXR，FXR，脂質・胆汁酸合成関連酵素遺伝子発現）を評価し正常血圧WKYラットのそれと比較した．【結果と考察】1）SHRで肝脂質代謝関連遺伝子（PPARα，ACOX，MCAD，MTP，APO-B）の発現低下を認め，肝内への脂質過剰蓄積が脂肪酸酸化低下とVLDL分泌低下に起因することを示唆した．2）肝TBARS増加と肝SOD活性低下も認め，脂肪性肝炎が酸化ストレス亢進に起因することを示した．3）LXR，FXRの発現はSHRにおいてCD食負荷により減弱（-75%，-72%），胆汁酸代謝関連酵素（Cyp7a1，Cyp8b1，Cyp27a1）も発現低下を認めた（-65％,-68%,-53%）．一方，胆汁排泄系輸送担体（abcb4，abcb11，abcc2，abcg5/g8）も発現低下（-81%,-80%,-83%,-70%）を認め，胆汁酸への異化減弱，胆汁成分の排泄低下を示唆した．【結語と展望】本研究から高血圧を背景とするNASH発症において核内受容体の関与が示唆され，新規治療戦略として核内受容体の天然および合成リガンドの有用性が期待された． |
