| セッション情報 |
シンポジウム11(肝臓学会・消化器病学会合同)
NASH肝癌の発がんメカニズム解明と治療への応用
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| タイトル |
肝S11-13：非B非C肝細胞癌発癌におけるSIRT1発現の意義
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| 演者 |
小西 秀幸（九州大大学院・消化器・総合外科学） |
| 共同演者 |
調 憲（九州大大学院・消化器・総合外科学）, 前原 喜彦（九州大大学院・消化器・総合外科学） |
| 抄録 |
【目的】長寿関連遺伝子SIRT1はニコチンアミドジヌクレオチド(NAD)依存性ヒストン脱アセチル化酵素であり，SIRT1欠損マウスの脂肪肝発症が報告されている．非B非C肝細胞癌発癌におけるSIRT1発現の意義を検討した．【方法】非B非C肝細胞癌非腫瘍部28例を用いて，SIRT1遺伝子発現量，免疫組織化学染色を用いたSIRT1陽性細胞の検討を行った．SIRT1活性の指標として補酵素NAD，NAD量を調節するNAMPT遺伝子，アセチル化ヒストン量を検討した．NASHモデルステリックマウスにおいて病態の進展とSirt1，及びNampt遺伝子発現量の関連を検討した．組織切片を用いた免疫染色，肝癌細胞株HepG2，Hep3Bにおいて，SIRT1発現誘導機構を検討した．細胞株において，SIRT1の炎症性ケモカインCXCL10，MCP-1発現に与える影響を検討した．【結果】非B非C肝癌非腫瘍部においてSIRT1発現は健常(生体肝移植ドナー)肝に比して高値で(P＝0.001)，脈管周囲の肝実質細胞の核が染色陽性であった．一方で，肝内において健常肝に比して補酵素NAD(P＝0.04)，NAMPT遺伝子発現(P＜0.001)は低下，ヒストンアセチル化は増加しており(P＝0.004)，SIRT1活性は抑制されていることが示唆された．ステリックマウスにおいては進展したNASH病態におけるNampt遺伝子発現低下(P＝0.02)，低下に続いてSirt1遺伝子の増加傾向を認めた．HepG2，Hep3B細胞を低酸素条件で培養した結果，HIF1蛋白質の蓄積，及びSIRT1遺伝子の誘導を認めた．さらに連続切片を用いて免疫染色をおこなった結果，非B非C症例においてHIF1陽性症例を認め，それら症例はSIRT1陽性症例であった．HepG2細胞は低酸素条件下において高グルコース含有培地でNAD低下状態に誘導した結果，CXCL10，MCP-1を誘導した．低グルコース培養によるNAD量の回復，SIRT1活性化剤によってそれらケモカイン発現は抑制された．【結論】非B非C肝においてはSIRT1発現が誘導されているものの肝内NAMPT発現，並びにNAD量が低下し，SIRT1活性の抑制が考えられた．SIRT1活性低下が非B非C肝炎の炎症・発癌に関与している可能性がある． |
| 索引用語 |
SIRT1, 非B非C肝癌 |
