| セッション情報 |
ワークショップ7(消化吸収学会・消化器病学会・肝臓学会合同)
肝胆膵疾患と糖・脂質代謝異常
|
| タイトル |
肝W7-7：肝での糖・脂質代謝異常に伴うPPARγ活性低下を介した炎症・発癌・癌増殖の促進機序の解明
|
| 演者 |
久保木 知（千葉大・臓器制御外科） |
| 共同演者 |
清水 宏明（千葉大・臓器制御外科）, 宮崎 勝（千葉大・臓器制御外科） |
| 抄録 |
【目的】PPARγは糖・脂質代謝を調節する転写因子で，その活性低下は耐糖能・脂質代謝異常を惹起するが，近年PPARγ活性亢進の抗炎症，抗腫瘍効果が報告される．今回，糖・脂質代謝異常に伴うPPARγ活性低下の肝での炎症・発癌・癌増殖への影響を検討．【方法】若年マウスと老年マウスを用いてI/R障害肝でのPPARγ活性と炎症の関連を解明．硬変肝やHCCでのPPARγ活性の発癌や癌増殖への影響をin vitroおよびin vivoで評価．【成績】若年マウスと比べ老年マウスでは脂肪肝増強に伴って肝のPPARγ活性は低下した．若年マウスではI/R障害によるPPARγ活性抑制は軽度で，PPARγリガンド投与で活性は維持され，autophagy作用の増強を介して炎症性障害は軽減した．老年マウスではI/R障害にてPPARγ活性は著明に抑制，リガンド投与による活性亢進やautophagy作用増強は認めなかった．我々は以前，高侵襲手術後はadiponectin発現減少，adipokine発現増加により炎症性cascadeが亢進する事，肥満患者では術後のadiponectin発現がより低下して炎症性cascadeがより亢進する事を報告した．よって，肥満等の糖・脂質代謝障害に伴い肝のPPARγ活性は低下し，炎症性cascadeが亢進して炎症性障害は増強する事が示された．次にPPARγ活性のHCC発癌や癌増殖への影響を検討．正常肝と比べ硬変肝ではPPARγ活性は低下．また，PPARγ+/-マウスでは肝のPPARγ活性が低下し，肝癌の発生リスクが亢進．NASHは発癌母地である事などより，脂質代謝障害に伴う肝のPPARγ活性低下はHCC発癌を惹起すると考えられた．そしてPPARγ強発現HCCではPPARγ活性亢進によるCks1-Skp2発現低下を介したp27発現増強に伴うcell cycle arrestにより腫瘍増殖は抑制された．HCC内PPARγ活性亢進はNF-κB活性と負の相関を認め，IL-8産生抑制を介する抗炎症作用もPPARγの抗腫瘍効果に関与した．【結語】糖・脂質代謝異常に伴う酸化ストレスがPPARγ活性抑制を介して炎症を惹起し，発癌を誘導し，腫瘍増殖を促進する可能性が証明された． |
| 索引用語 |
PPAR-gamma, 肝細胞癌 |
