| セッション情報 |
シンポジウム2
消化管癌の分子病態学に関する進歩
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| タイトル |
S2-1：食道扁平上皮におけるアルコール関連発癌機序の解明
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| 演者 |
天沼 裕介（京都大学消化器内科） |
| 共同演者 |
大橋 真也（京都大学腫瘍薬物治療学講座）, 武藤 学（京都大学腫瘍薬物治療学講座） |
| 抄録 |
【目的】国際癌研究機関はアルコール飲料に関連するアセトアルデヒド（AA）を食道癌のGroup1発癌物質と認定したがその機序は不明である．本研究はAAによる食道発癌の分子病態を明らかにすることを目的とする．【方法】食道癌患者の非癌部食道生検からDNAを抽出し，AA由来DNA傷害の指標であるDNA adductをLC/MS/MSで測定し，内視鏡検査におけるヨード不染帯の程度（A群；不染帯なし：8例，B群；1～10/1視野：20例，C群；11以上/1視野：32例）との相関を検討した．基礎的実験として，ALDH2野生型及びノックアウトマウスに10%アルコールを8週間自由飲酒させ，食道のDNA adduct，γH2AX，ALDH2発現を検討した．In vitroでは，ヒト食道扁平上皮細胞株にAAを0.2～1mMの濃度で曝露し，DNA adduct，γH2AX，ALDH2発現を検討した．さらにsiRNAでALDH2発現を抑制した食道上皮細胞株にAAを同様の条件で添加し，DNA損傷の程度を検討した．【結果】108塩基対あたりのmedian DNA adduct量（Q1，Q3）はA群：0.34（0.02，0.46），B群：0.22（0.07，0.61），C群：0.81（0.20，4.94）で，高度の不染帯群（C群）でAAによるDNA傷害が有意に増加した．マウスへのアルコール投与では，ALDH2ノックアウトマウスは野生型マウスと比較しAA曝露による食道のDNA adduct，γH2AX発現が有意に増加した．ALDH2野生型マウスの飲酒群では，食道上皮にALDH2の発現誘導がみられた．ヒト食道上皮細胞株においてもAA濃度依存性にDNA adduct，γH2AXが産生された．さらに3種類のヒト食道上皮細胞株で，AAによるALDH2の発現誘導がみられた．ALDH2発現抑制細胞株にAA曝露すると，DNA adduct量がさらに上昇しAAによる細胞傷害が増強した．【結論】多発ヨード不染を伴う食道癌症例では，非癌部においてもAAによる高度のDNA傷害が生じていた．食道上皮のALDH2発現誘導はAAに対する防御的機構と考えられ，ALDH2機能低下では，食道上皮のDNA傷害が蓄積された．これらの結果よりAAによるDNA損傷が食道発癌の分子病態であると示唆された． |
| 索引用語 |
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