| セッション情報 |
シンポジウム4
胃癌発症とヘリコバクター感染―菌体成分の役割と慢性炎症の役割
|
| タイトル |
S4-5：H.Pylori感染における自然免疫受容体NOD1を介した胃癌発癌機構の解析
|
| 演者 |
伏谷 淳（東北大学消化器病態学分野） |
| 共同演者 |
浅野 直喜（東北大学消化器病態学分野）, 今谷 晃（東北大学消化器病態学分野） |
| 抄録 |
【背景・目的】Helicobacter pylori（H.pylori）の菌体成分であるCagAやペプチドグリカン（PGN）は炎症を惹起するとともに，種々の細胞内のシグナル経路を活性化し胃癌の発癌に関与する．胃上皮細胞質内に局在するNucleotide-binding Oligomerization Domain 1（NOD1）はH.pyloriのPGNを認識する自然免疫受容体である．本研究では，NOD1欠損（NOD1KO）マウスによるH.pylori長期感染モデルを作製しNOD1の発癌への関与を検討した．【方法・結果】1年間H.pyloriを感染させたNOD1KOマウスの胃粘膜上皮では，野生型に比べて有意に細胞および構造異型を認めた．このため，NOD1を過剰発現するマウス正常胃上皮培養細胞株GSM06（NOD1Tg）およびshRNAによるNOD1 knocked-down GSM06（NOD1KD）を樹立し，in vitroでmicroarray解析をおこなった結果，NOD1発現抑制により活性化する細胞内シグナルとしてPI3K-Akt-GSK3βシグナルを同定した．H.pylori刺激下ではNOD1Tgに比べNOD1KDでAktおよびGSK3βが強くリン酸化され，蛍光免疫組織化学ではH.pylori刺激したNOD1KDでβ-cateninの細胞質および核内移行，さらにTCF reporter assayでも，NOD1KDで3.20±0.59倍と有意にH.pylori刺激によるルシフェラーゼ活性の上昇を認めた．このため，NOD1の発現抑制はH.pylori刺激によるAktとGSK3βのリン酸化を介したβ-cateninの活性化を増強すると考えられた．また，β-cateninの標的遺伝子であるc-MycおよびcyclinD1の発現はNOD1KDにおいて，各々13.8±1.57倍，6.14±0.47倍と有意に増加し，in vivoにおいても，NOD1KOマウスではc-Mycの発現は2.75±0.07倍と有意に増加していた．【結論】H.pylori感染胃粘膜上皮細胞では，自然免疫受容体NOD1はAkt-GSK3βを介するWnt/β-catenin細胞内シグナル経路に対して抑制的に作用しているが，NOD1発現が抑制された状態では，Wnt/β-catenin細胞内シグナルが亢進するため，癌遺伝子c-MycやcyclinD1が活性化し異型上皮が誘導されることが示唆された． |
| 索引用語 |
|
