| セッション情報 |
シンポジウム8
生活習慣病と消化器疾患・病態生理学の新たな展開
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| タイトル |
S8-15：p62，Nrf2遺伝子二重欠損マウスにおける腸肝相関よりみたNASH発症機序の解明
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| 演者 |
蕨 栄治（筑波大学医学医療系医療科学） |
| 共同演者 |
秋山 健太郎（筑波大学医学医療系医療科学）, 正田 純一（筑波大学医学医療系医療科学） |
| 抄録 |
【目的】我々の作製したp62遺伝子ならびにNrf2遺伝子の二重欠損（double knockout；DKO）マウスは，通常食餌による飼育下で約10週齢以降に過食による肥満と単純性脂肪肝を呈し，約25週齢以降にNASHを発症，50週齢以降の約10%の個体に腫瘍が出現する．本マウスについて，クッパー細胞の貪食能，糞便中LPS，腸管透過性の解析を行い，肝，腸管，内臓脂肪の病理形態と比較することより，NASHの発症機序を探索した．また，制限給餌の影響を検討した．【方法】クッパー細胞に取り込まれることが知られている造影剤SPIO（超磁性酸化鉄）を尾静脈より投与し，動物用小型MRIにより撮像し，得られるT2値の変化量から，野生型，p62-null，Nrf2-null，DKOマウスにおけるクッパー細胞の貪食能を評価した．各系統マウスの糞便に含まれるLPSの含量を測定した．糖混合液投与により腸管透過性を評価した．【結果】自由摂餌下のDKOマウスでは，クッパー細胞におけるSPIOの取り込み能は，野生型と比べ減弱していた．また，糞便中LPS含量の増加と腸上皮の透過性亢進が観察された．約20週間の制限給餌により，DKOマウスの肥満は抑制され，腸上皮の低層化，内臓脂肪における炎症性細胞浸潤，NASH肝病変は劇的に軽減した．制限給餌によるクッパー細胞の貪食機能の変化は認められなかった．【結論】DKOマウスにおけるNASH発症には，過食とそれに伴う腸内細菌叢の変化，それに関連するLPSの増加と腸上皮の透過性亢進，さらに，クッパー細胞機能低下によるLPS処理の低下が重要な役割を演じていることが示唆された．今後，NASH発症機序のさらなる理解のために，肝細胞，腸上皮，脂肪細胞，クッパー細胞等において組織・細胞特異的に各遺伝子をレスキューしたマウスを作製すること，各遺伝子レスキューマウスにおける形質変化とNASH発症との関係を明らかにすることが重要である． |
| 索引用語 |
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