| セッション情報 | 口演NASH，NAFLD 2 |
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| タイトル | O-403：NASH病態形成におけるオートファジーとアポトーシスの意義 |
| 演者 | 田中 聡司（大阪大学消化器内科学） |
| 共同演者 | 疋田 隼人（大阪大学消化器内科学）, 中堀 輔（大阪大学消化器内科学）, 齋藤 義修（大阪大学消化器内科学）, 清水 聡（大阪大学消化器内科学）, 阪森 亮太郎（大阪大学消化器内科学）, 宮城 琢也（大阪大学消化器内科学）, 巽 智秀（大阪大学消化器内科学）, 竹原 徹郎（大阪大学消化器内科学） |
| 抄録 | 【背景/目的】NASHでは肝細胞アポトーシスの亢進が報告されているが，そのメカニズムは明らかでない．そこで本研究ではNASHにおける肝細胞アポトーシス誘導機構を，オートファジーとの相互関係の視点から検討を行った． 【方法/結果】ヒト肝癌細胞株（HepG2）やマウス肝細胞株（CL2）にパルミチン酸（PA）を投与すると，LC3-IからLC3-IIへのシフトを認めるも，P62蛋白蓄積を認め，PAはオートファジーの後期段階を抑制した．またPA投与により小胞体（ER）ストレス活性化を介してCaspase-3/7活性は上昇し，アポトーシスが誘導された．PA投与時にsiRNAを用いてAtg7をknockdown（KD）しオートファジーを強力に抑制するとアポトーシスは亢進し，RubiconをKDしオートファジーを亢進させると，ERストレス・アポトーシスは抑制された． 一方，野生型（WT）マウスに高脂肪食を投与すると，1ヶ月後に肝臓でオートファジー抑制を，3ヶ月後にERストレス上昇及び肝細胞アポトーシスを認め，1年後に約40%の個体で肝線維化を伴って肝発癌を認めた．高脂肪食を1ヶ月摂取させたMx1-Cre Atg7fl/flマウスにpoly IC投与しAtg7遺伝子を欠損させオートファジーを抑制すると，肝細胞アポトーシスは亢進し，肝障害が増悪した．また，高脂肪食4ヶ月摂取させたWTマウスにin vivo siRNAを用いてRubiconをKDしオートファジーを亢進させると，肝障害が改善した． 【考察/結語】過剰脂肪酸はオートファジーを抑制し，ERストレスを上昇させて肝細胞アポトーシスを誘導した．持続的肝細胞アポトーシスは，肝線維化・肝発癌を誘導することから，NASHではオートファジー抑制による持続的肝細胞アポトーシスが，肝線維化・肝発癌に寄与していると考えられた．NASHに対して，オートファジー誘導が新規治療法となる可能性が示唆された． |
| 索引用語 |